НА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ
Фактор риска: Помимо генов и другие факторы
Вахур Валвере, руководитель научно-исследовательской деятельности в сфере онкологии и гематологии Региональной больницы
Как и все раковые опухоли, рак груди также является генетической болезнью. Это означает, что рак возникает в результате генных изменений, произошедших в ДНК клеточного ядра, т. е. мутаций.
Однако в около 5-10% случаев мы говорим о наследственном раке груди, т. е. изменения генов передаются с половыми клетками от родителей их потомкам. В остальных случаях речь идет о т. н. спорадическом раке, при котором изменения генов возникают на протяжении жизни в результате сочетания факторов риска. Кумулятивный риск заболеть раком груди к 74 годам в Эстонии составляет 6,69%, что не существенно отличается от соответствующих показателей в странах Северной Европы.
Наследственность и рак груди
Около 15–20% случаев рака груди являются семейными. Это означает, что у членов одной семьи заболевание возникает чаще, чем в среднем в популяции, даже если носительства конкретной генной мутации в семье не обнаружено.
Разные наследственные варианты генов в связанных с риском заболевания рака груди и яичников отдельных генах вызывают по сравнению со средним по населению значительно более высокую предрасположенность к возникновению рака. В то же время около 10% случаев рака груди вызвано наследственными патогенными вариантами генов BRCA1 (BReast CAncer gene 1) и BRCA2 (BReast CAncer gene 2). Оба гена были обнаружены уже в 90-е годы прошлого столетия. В этих генах обнаружено более 800 разных вариантов генов, и лишь часть из них повторяется в несвязанных друг с другом семьях и популяциях. Кумулятивный риск возникновения рака у носителей патогенного варианта BRCA1 к 80 годам составляет до 72%, у носителей патогенного варианта BRCA2 – до 69%. Кумулятивный риск возникновения рака яичников у носителей патогенных BRCA1 и BRCA2 равен 40%.
В Эстонии частота однозначно ассоциированных и вероятно ассоциированных вариантов BRCA1 и BRCA2 была оценена в когорте Эстонского генного фонда Тартуского университета, где на основе выборки 4800 человек вероятно патогенные варианты генов BRCA1 и BRCA2 были установлены у 0,6% генных доноров. Помимо наследственных вариантов генов BRCA1 и BRCA2 с возникновением рака груди и яичников связаны и другие гены, такие как ATM, CHEK2, PALB2, TP53, CDH1, STK11 и др.
Кроме того, на риск рака груди влияют многие частые, преимущественно некодирующие варианты генов, т. е. однонуклеотидный полиморфизм (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP). Одиночные SNP мало влияют на риск заболевания раком груди, однако в комбинации влияние многих SNP уже значительно. Влияющие на риск рака груди SNP были обнаружены во всегеномных ассоциативных исследованиях, добавленное ими влияние можно оценить через т. н. полигенные шкалы риска (PRS). Возможность практического использования полигенных шкал риска в Эстонии изучалась также в рамках недавно завершенного пилотного проекта о раке груди EstPerMed.
Современные генные исследования
Важнейшими факторами риска рака груди помимо генетической предрасположенности являются пол (рак груди преимущественно возникает у женщин, по данным Эстонского регистра онкологических больных в Эстонии у мужчин регистрируется лишь до 10 первичных случаев в год), возраст (риск значительно повышается с возраста 40 лет), плотность груди (высокая степень плотности значительно повышает риск) и гормональные факторы риска (раннее начало и позднее окончание менструаций, использование противозачаточных средств, заместительная гормональная терапия при менопаузе и т. д.), а также связанные с образом жизни факторы риска (лишний вес, алкоголь, курение и т. д.).
Для точной персональной оценки риска возникновения рака груди человека мы должны постараться объединить все факторы риска в одну модель риска, иными словами, рассчитать кумулятивный, или общий риск возникновения рака груди. Для этого используются разные алгоритмы, из которых самым известным является разработанный учеными Кембриджского университета BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm). Такие алгоритмы в будущем можно использовать в персонализированных скрининговых исследованиях рака груди и различных программах по раннему обнаружению.
Генные исследования помимо риска возникновения рака груди позволяют оценить также прогноз заболевания, чувствительность к конкретному лечению и риск повторного возникновения заболевания после радикального лечения.
Например, для оценки прогноза заболевания и чувствительности к биологическому лечению определяется амплификация HER2 (англ. human epidermal growth factor receptor 2), т. е. рецептора 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста (увеличение количества копий последовательностей ДНК) или перепродукция произведенного геном белка. Если мы имеем дело с т. н. HER2-положительным раком груди, то опухоль чувствительна к биологическому таргетному лечению трастузумабом, пертузумабом, трастузумаб эм-танзином и другими аналогичными препаратами.
Для оценки риска повторного возникновения заболевания после радикальной операции по удалению грудной опухоли используются различные т. н. панельные тесты на геном рака, из которых самые распространенные – MammaPrint (70 генов), PAM-50 (50 генов), Oncotype DX (21 ген) и EndoPredict (12 генов). Если эти тесты показывают низкую биологическую активность опухоли, то это защищает пациента от залечивания, в случае высокой биологической активности опухоли, т. е. агрессивном заболевании это дает уверенность лечащему врачу даже при небольшом анатомическом распространении заболевания назначить адъювантную, т. е. вспомогательную послеоперационную химиотерапию.
Существуют и такие панельные тесты на геном рака, которые при использовании диагностической аппаратуры нового поколения, т. е. секвенаторов позволяют нам одновременно оценить изменения в сотнях генах и в соответствии с этим индивидуализировать и лечение пациента. В Эстонии чаще всего используется тест Foundation Medicine, который за раз позволяет исследовать свыше 300 генов. Исследование можно проводить как на ткани опухоли, так и т. н. жидкостной биопсией на основе крови. На данный момент Больничная касса Эстонии проведение панельных тестов не оплачивает.
В связи с повышением значимости генных исследований в крупных онкологических центрах уже сформированы т. н. консилиумы по молекулярной онкологии/молекулярной генетике (англ. molecular tumor board), которые на основе изменений генов оценивают прогноз заболевания конкретного пациента и его возможную чувствительность к различным таргетным препаратам. В состав такого консилиума помимо онкологов обязательно входит также специалист по медицинской генетике / молекулярной генетике.
Для предоставления лучшего клинического содержания собранных генных данных, т. е назначения конкретному пациенту лучшего персонального лечения активно изучаются возможности использования искусственного интеллекта.