Rinnavähist geneetiku vaatevinklist

Onkogeneetika üks põhitõdesid on, et kõik pahaloomulised kasvajad on geneetilised ehk tingitud geenimuutustest, kuid vaid väike osa, hinnanguliselt 5–10% neist on pärilikud ehk võivad päranduda ka järglastele.

Autor: Laura Roht, meditsiinigeneetik, Tartu Ülikooli Kliinikum, geneetika ja personaalmeditsiini kliinik, Põhja-Eesti Regionaalhaigla, onkoloogia- ja hematoloogiakliinik, doktorant Tartu Ülikool, kliinilise meditsiini instituut

Klassikaliselt võib pahaloomulisi kasvajaid jagada veel juhuslikeks ehk mittepärilikeks ja pärilikeks. Et geneetika on oluliselt keerukam, siis kasutatakse sellist jaotust eelkõige lihtsustamiseks, sest kuskile peavad veel mahtuma näiteks perekondlikud kasvajad, mille täpset põhjust siiani ei teata, kuid tõenäoliselt on roll nii geneetilisel eelsoodumusel kui ka keskkonnafaktoritel ning kasvaja tekib eelnimetatute koosmõjul, nii on see arvatavasti muuhulgas ka rinnavähi korral.

Monogeensed ehk ühe geeni muutusega seotud ehk klassikalises mõttes pärilikud rinnavähi põhjused

Pärilik rinna- ja munasarjavähi sündroom on kõige sagedamini esinev pärilik kasvajasündroom. See on tingitud BRCA1 ja BRCA2 geenide haigusseoseliste variantide esinemisest indiviidil. Nii BRCA1 kui ka BRCA2 puhul on praegu teada vastavalt 3821 ning 4255 haigusseoselist (kindlalt või tõenäoliselt patogeenset) geenivarianti (1). Nende geenide patogeensete variantide kandlus üldpopulatsioonis arvatakse maailmas olevat 1 : 400, erand on siin näiteks Ida-Euroopa päritolu juudi rahvus seoses asutajamutatsioonidega (2). Eesti Geenivaramu tehtud uuringute andmetel võiks Eestis see olla 1 : 124 ehk 0,8% (3). Suurema geneetilise riskiga indiviidid haigestuvad enamasti nooremalt.

Väga oluline aspekt, mida inimene enda jaoks ise ära teha saab, on DNA-s vigade tekke vähendamiseks ning seeläbi pahaloomulise kasvaja tekkeriski vähendamiseks elada tervislikult. Meeles tasub pidada ka, et rinnavähk ei ole ainult naiste haigus, see sündroom on seotud rinnavähi suurenenud riskiga ka meestel, kellele tuleb samuti geenimuutuse korral korraldada süvendatud jälgimine. Kuigi ametlikult enam ei klassifitseerita onkogeneetikas geene suure, mõõduka ja väikese riskiga geenideks, siis lihtsuse huvides on seda siiski artiklis kasutatud.

Teiste hulgas on rinnavähi seisukohalt olulised järgmised geenid ning nendega seotud sündroomid: suure vähiriskiga (> 30%) seotud geenid, nagu TP53, mis põhjustab Li-Fraumeni sündroomi, PTEN, mis on seotud Cowdeni sündroomiga, ja CDH1, mis on seotud päriliku difuusse maovähiga. TP53 geeni haigusseoselisi variante kandvatel indiviididel on suur risk haigestuda noores eas muuhulgas rinnavähki, Cowdeni sündroomiga patsientidel on suurenenud risk näiteks rinnavähi, kilpnäärme- ja endomeetriumivähi tekkeks. CDH1 haigusseoselisi geenivariante kandvatel isikutel on lisaks väga suurele maovähiriskile suurenenud just lobulaarse rinnavähi tekkerisk.

Veel on kirjeldatud hulk geene, mida seostatakse rinna- ja/või munasarjavähi riski suurenemisega, kuid rinnavähirisk jääb nende korral mõõdukaks (17–30%). Nende hulka kuuluvad näiteks ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, NF1, RAD51C ning RAD51D. Samuti võivad teatud pärilike soolepolüpoosi sündroomidega seotud geenid anda muuhulgas suurenenud rinnavähiriski. Näitena võib siin tuua STK11 geeni, mis põhjustab Peutz-Jeghersi sündroomi (PJS), ning Lynchi sündroomiga seotud MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ning EPCAM geenid.

Eelnevalt mainitud pärilike polüpoosisündroomi geenide haigusseoseliste muutuste esinemisel varieerub rinnavähki haigestumise risk elu jooksul 15–60%, STK11 peetakse suure riski geeniks, kuid Lynchi sündroomi geenide muutused annavad tõenäoliselt üsna üldpopulatsiooniga võrreldava riski (4). Kindlasti mõjutab seda, kuhu poole risk kaldub, ka pereanamnees ehk pahaloomuliste kasvajate paige, haigestumise vanus ning sagedus antud perekonnas.

Polügeensed riskiskoorid

Polügeenne riskisoor (PRS) on arvutuslik näitaja, mille alusel hinnatakse geneetilist eelsoodumust konkreetse haiguse suhtes. Ka Eestis on neid skoore uuritud ning kasutatud teadusprojektide, sh rinnavähi personaalse ennetamise ning varase avastamise kliinilise katseprojekti raames (5). Uuringus tuvastati suure PRS-iga grupis 10 rinnavähijuhtu (1,12% kohordist). Uuringu alusel leiti muuhulgas, et enamik vähijuhte jäid praeguse sõelrühma vanusegrupist (praegu Eestis 50–69 a naised) väljapoole ning esinesid valdavalt 70 aasta vanuselt või hilisemas eas (6).

Geneetikute mure sellega seoses on eelkõige asjaolu, et monogeenseid kasvajasündroome, eriti neid, mis on seotud rinnavähi suure riskiga elu jooksul, PRS-ide valguses ära ei unustataks ja seetõttu nn maha ei magataks. See tähendab, et kuna monogeensete muutuste ja PRS-i määramiseks kasutatakse erinevat metoodikat, siis vaid PRS-i määrates ei saa välistada monogeensete muutuste olemasolu. Meditsiin tugineb teaduspõhisusele, mistõttu tehakse pidevalt täiendavaid uuringuid, et saada nende kasutamiseks täiendavat infot ja toetust. Praegu Eestis neid igapäevaselt meditsiinigeneetikas ei kasutata, ka ei toeta hetkel seda vastavad rahvusvahelised juhendid.

Keda suunata geneetiku konsultatsioonile?

Geneetikule suunamise näidustused seoses isikul endal esineva rinnavähi või peres esinenud rinnavähi aspektist tervel indiviidil on toodud tabelis 1. Võimaluse korral alustatakse uuringuid pahaloomulise kasvajaga isikust, sest nii saab kõige tõenäolisemalt haigusseoselise geenivariandi peres üles leida. Kui kasvajaga lähedased on surnud, mingil põhjusel ei saa nendega kontakteeruda või ei soovi nad uuringuid, siis alustatakse uuringuid tervest pereliikmest.

Geneetiku vastuvõtt koosneb anamneesi kogumisest, sugupuu joonistamisest ning uuringueelsest nõustamisest. Uuringueelne nõustamine on väga oluline osa meditsiinigeneetiku konsultatsioonist, selle eesmärk on, et patsient mõistaks tehtavate uuringute sisu ning tulemuste mõju edasisele elule. Uuringujärgne nõustamine, juhul kui leitakse haiguspõhjuslikke geenivariante, hõlmab endas selle konkreetse geenivariandiga seotud vähiriskide ning pärandumisviisi selgitamist, suunamist eriarstidele (mammoloog, onkoloog, günekoloog, vajadusel teised spetsialistid) edasiseks jälgimiseks ning pereliikmete kaardistamist geneetiliseks konsultatsiooniks.

Sõltuvalt pereanamneesist ja leitud geenimuutusest võidakse geneetiliselt uurida teatud juhtudel juba lapseeas, kuid enamasti lapsi ei uurita, eelkõige seetõttu, et enamik pärilike kasvajasündroomidega seotud kasvajatest tekib täiskasvanueas (kui tekib) ning inimesel peab jääma õigus ise otsustada, kas ta soovib seda infot saada või mitte. Kui haigusseoselisi geenivariante ei leita, siis enamasti saame öelda, et antud indiviidil ei ole keskmisest suuremat rinnavähiriski ning teda ei ole vajalik süvendatult jälgida ega lähisugulasi uurida, kuid ka siin sõltub nõustamine taaskord paljuski pereanamneesist.

Diagnostika

Rinnavähi nagu ka teiste vähkide korral on oluline selle avastamine võimalikult varakult, mil vähk on kõige paremini ravitav. Oluline on naiste enesekontroll ning vajadusel arstlik kontroll. Eestis käivitus üleriigiline rinnavähi sõeluuringuprogramm 2002. aastal. Iga kahe aasta järel kutsutakse Eestis rinnavähi sõeluuringule kõiki 50–69-aastaseid (sh ravikindlustamata) naisi. Sõeluuringuprogrammi ei kaasata praegu alla 50-aastaseid naisi, kuna nende osakaal kõikidest rinnavähki haigestunutest on suhteliselt väike. Tegelikkuses ilmnes rinnavähi personaalse ennetamise ning varase avastamise kliinilise katseprojekti raames, et 75% rinnavähkidest oli tekkinud enne 50. eluaastat ning vaid 1/3 oleks vastanud geneetilise testimise kriteeriumitele (9). Selle alusel töötatakse nüüd välja personaliseeritud rinnavähi varase avastamise ja ennetuse sõeluuringu teenust, mille eesmärk on arusaadavalt vähijuhtude ning -surmade arvu vähendamine ning vähiravi rahaline kokkuhoid. Euroopas näiteks soovitataksegi sõeluda naisi vanuserühmas 45–74 a, mõistlik ehk oleks siis ka Eestis vastava sõeluuringu vanusegrupp üle vaadata (10).

Tänapäeval on onkoloogias järjest olulisem täpne molekulaargeneetiline diagnoos, millest võib sõltuda muuhulgas ravitaktika. Veel ligi kümme aastat tagasi uuriti üksikuid geene eraldi, kuid praegu on võimalik teha mitmekümne kuni mitme tuhande geeni diagnostikat üheaegselt. Tartu Ülikooli Kliinikumi geneetika ja personaalmeditsiini kliinikus on praegu kasutusel vähipaneel (Next Generation Sequencing ehk NGS-metoodika), mis katab 113 pärilike kasvajasündroomidega seotud geeni. Rinna- ja munasarjavähiga seotud geene on paneelil kokku 19. Sama analüüsi raames vaadatakse viie geeni (BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, TP53) korral lisaks ka nende geenide kodeerivate alade deletsioone ning duplikatsioone ehk harvem esinevaid muutuseid. Kõik need geenid on seotud ka rinnavähiga. Paneeldiagnostika kõrval on pereliikmete uurimisel kasutusel Sangeri sekveneerimine ehk lihtsustatult öeldes geeni järjestamine nukleotiidsel tasemel, mis võimaldab võrreldes paneeldiagnostikaga optimaalsemalt ehk kiiremini ja odavamalt uurida perekonnas tuvastatud kindlat geenimuutust. Vajaduse korral on võimalik teha täiendavaid uuringuid näiteks MLPA-metoodikaga, mida kasutatakse muuhulgas koopiaarvu muutuste tuvastamiseks.

Patsientide jälgimine

Kasvajaga patsient, kellel on tuvastatud päriliku rinnavähiga seotud geenimuutus

Tihti ei ole rinnavähi korral ju ette teada (kui puudub pereanamnees või näiteks konkreetse indiviidini pole jõudnud info peres esinevast pärilikust geenimuutusest), kas selle põhjustas pärilik geenimuutus või mitte, seepärast on geendiagnostika tänapäeval juba rutiinne osa rinnavähidiagnostikast. Teatud juhtudel on võimalik teha geenimuutusel põhinevat spetsiifilist ravi. Üheks näiteks võib tuua olapariibi (PARP inhibiitor) sisaldavad ravimid, mis on teatud juhtudel näidustatud ka iduliini BRCA1 või BRCA2 patogeense geenivariandiga rinnavähi korral. BRCA1 rinnavähid võivad sagedamini olla kolmiknegatiivsed ehk nad ei ole hormoontundlikud, BRCA2 rinnavähid sarnanevad enam nn juhuslikele rinnavähkidega ehk on iseloomult pigem hormoontundlikud. Ka see mõjutab ravivalikuid.

Kui spetsiifilist ravi (näiteks olapariib) ei ole võimalik teha, siis võib geenimuutusest sõltuda operatsioonimaht: BRCA1 ja BRCA2 geenide muutuste, aga ka teiste suure riskiga geenide haigusseoseliste muutuste korral on näidustatud profülaktiline terve rinna eemaldamine suure vähiriski tõttu ka teises rinnas, kuid selles otsuses jääb viimane sõna muidugi patsiendile. Patsiendi valik sõltub tihtipeale just pereloost, st kui palju ja kui raskeid juhtusid on nähtud ja kogetud.

Sõltuvalt geenist võib olla vajalik mõelda ka teistele profülaktilistele operatsioonidele (suure vähiriski tõttu näiteks munasarjade-munajuhade eemaldamine BRCA geenide haigusseoseliste muutuste korral, emaka profülaktiline eemaldamine Lynchi sündroomi korral jne).

Päriliku kasvajasündroomiga patsiendid peaksid jääma spetsialisti (enamasti mammoloog või onkoloog) jälgimisele kogu järgnevaks eluks, neile ei piisa tavapärasest viie aasta pikkusest vähijärgsest jälgimisperioodist. Lisaks konkreetse patsiendiga tegelemisele kaardistab meditsiinigeneetik perekonnaliikmed, kellele on näidustatud geneetiline konsultatsioon, ning sõltuvalt geeniuuringu tulemusest korraldab vajadusel süvendatud jälgimise.

Terve inimene, kes kannab pärilikku geenivarianti, mis tingib rinnavähi eelsoodumuse

Selline inimene suunatakse edasiseks jälgimiseks enamasti mammoloogile või onkoloogile ning (onko)günekoloogile seoses potentsiaalsete günekoloogiliste kasvajatega, vajaduse korral lisaks teiste spetsialistide konsultatsioonile. Eriarst nõustab, jälgib inimest analüüse ning vajalikke instrumentaalseid uuringuid tehes ning kui peaks tekkima kasvaja, siis tegeleb raviaspektidega ise (sõltuvalt spetsialistist) või suunab raviks edasi teistele spetsialistidele.

Haigusseoselise geenimuutuse kandjatele, kes ise on hetkel terved, pakutakse samuti kindlatel juhtudel profülaktiliste operatsioonide võimalust. Rinnavähi aspektist tehakse seda näiteks BRCA1, BRCA2, CDH1, PTEN ning TP53 geenides esinevate haigusseoseliste muutuste korral, teiste geenide puhul lähtutakse otsuse tegemisel enamasti pereanamneesist, kuid kindlasti kaasatakse ka patsient otsustusprotsessi.

Kokkuvõte

Vähihaigestumus kasvab aasta-aastalt ning see juhtub järjest nooremate inimestega. Arvatakse, et tänapäeval haigestub isegi kuni iga kolmas inimene elu jooksul mõnda pahaloomulisse kasvajasse. Selleks et vähki haigestumist ennetada ja vähisuremust langetada, on olemas mitmeid Eesti Haigekassa pakutavaid sõeluuringuid: lisaks rinnavähi sõeluuringule näiteks emakakaela- ning soolevähi sõeluuring. Kui suguvõsas on teada päriliku kasvajasündroomi esinemine, millega enamasti kaasneb kas mõõdukalt või oluliselt suurenenud vähirisk, on võimalik ja mõistlik inimesi süvendatult jälgida. Küll aga ei piisa ainult meditsiinisüsteemi pingutustest: varajaseks kasvajate avastamiseks on alati vajalik inimese proaktiivne käitumine ehk vastutuse võtmine oma elu ja tervise eest. Seega tuleks naistel regulaarselt ka ise oma rindu jälgida vaatluse ning palpatsiooni teel ning vajadusel pöörduda täiendavateks uuringuteks perearsti või vastava spetsialisti poole, lisaks on väga oluline ka regulaarne günekoloogiline kontroll. Nii saavad arstid aidata hoida iga naise (rinna)tervist!

Kasutatud kirjandus

The Human Gene Mutation Database. https://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php.Maxwell KN et al. Population Frequency of Germline BRCA1/2 Mutations. Journal of Clinical Oncology 2016; 34 (34): 4183–4185.Leitsalu L, Palover M, Sikka TT et al. Genotype-first approach to the detection of hereditary breast and ovarian cancer risk, and effects of risk disclosure to biobank participants. Eur J Hum Genet 2021; 29 (3): 471–481. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2022. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf… juhtprojektid. Sotsiaalministeerium. https://www.sm.ee/et/kliinilised-juhtprojektid.Personaalmeditsiini kliinilised juhtprojektid rinnavähi ja südame-veresoonkonnahaiguste täppisennetuses 2018–2021 Konsortsium estPerMed I. https://www.etag.ee/wp-content/uploads/2021/07/L%C3%B5pparuanne.pdf.Pad… P, Kallak K, Laidre P, jt. Päriliku rinna- ja munasarjavähi käsitlusjuhend. Tartu Ülikooli Kliinikum, Juhend JKL-165. 2022, versioon 04.Genereviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/.Jürgens H et al. Precise, Genotype-First Breast Cancer Prevention: Experience With Transferring Monogenic Findings From a Population Biobank to the Clinical Setting. Frontiers in Genetics 2022; 13.Euroopa Komisjoni rinnavähi initsiatiiv. https://healthcare-quality.jrc.ec.europa.eu/ecibc/european-breast-cance….

Artikkel ilmus augusti Lege Artises.