Põhja-Eesti Regionaalhaigla rindkerekasvajate andmekogu: arengud rindkerekasvajate diagnostikas ja ravis 2015.-2019. aastal

Autorid: Ann Valter (1), Karin Ojala (2), Diana Saranova (3), Darja Altuhhova (4), Regina Rooneem (1), Tõnu Vanakesa (5), Kersti Oselin (1)

 

(1) Põhja-Eesti Regionaalhaigla, onkoloogia- ja hematoloogiakliinik, keemiaravi keskus

(2) Põhja-Eesti Regionaalhaigla, diagnostikakliinik, radioloogiakeskus

(3) Põhja-Eesti Regionaalhaigla, diagnostikakliinik, patoloogiakeskus

(4) Põhja-Eesti Regionaalhaigla, onkoloogia- ja hematoloogiakliinik, kiiritusravi keskus

(5) Põhja-Eesti Regionaalhaigla, kirurgiakliinik, kardiotorakaalkirurgia keskus

 

Võtmesõnad: rindkerekasvajate andmekogu, kopsuvähk, arengud diagnostikas, arengud ravis


2017. aastal diagnoositi Eestis 827 kopsu ning 7 tüümuse, südame, mediastiinumi või pleura pahaloomulist kasvajat. Kopsuvähk on sagedamini diagnoositud pahaloomuline kasvaja ning peamine kasvajaga seotud surmapõhjus. 60-65% Eestis diagnoositud kopsuvähi juhtudest ravitakse Põhja-Eesti Regionaalhaiglas (PERH).

2015. aastast alates sisestatakse kõik PERH-i torakaalonkoloogia konsiiliumis käsitlemist leidvad juhud Rindkerekasvajate andmekogusse, et saada täpsemaid kliinilisi andmeid nii diagnostika kui ravi kohta. 5 aasta jooksul on toimunud olulisi uuendusi rindkerekasvajate diagnostikas ja ravis, mida antud artikkel täpsemalt kirjeldab.

2017. aastal diagnoositi Eestis 8779 uut vähi esmasjuhtu, neist 4358 naistel ja 4425 meestel. Kopsuvähk on pahaloomulistesse kasvajatesse haigestumisel meestel teisel ja naistel viiendal kohal (1). Vaatamata paranenud ravivõimalustele on kopsuvähi viie aasta elulemus endiselt väga madal – 18% USA-s, 13% Euroopas ja 14% Eestis (2, 3, 4). Kopsuvähk on peamine kasvajaga seotud surmapõhjus kogu maailmas (5).

Lisaks kopsuvähile kuuluvad rindkere pahaloomuliste kasvajate hulka hingetoru, tüümuse ehk harkelundi, südame, keskseinandi ja kopsukelme ning hingamiselundite ja rindkeresiseste elundite muude ja ebaselgete paikmete pahaloomulised kasvajad (6). Neist kõige sagedasem on kopsuvähk, millel eristatakse kahte peamist histoloogilist tüüpi. Väikerakk-kopsuvähk (ingl small-cell lung cancer, SCLC), mida esineb 10-15% kopsuvähi juhtudest, on agressiivse kulu ja halva prognoosiga, mille korral 72% juhtudest on diagnoosimise hetkel kaugmetastaasid. Mitte-väikerakk-kopsuvähi (ingl non-small-cell lung cancer, NSCLC), mida esineb 85-90% juhtudest, sagedasemad alatüübid on lamerakk-kartsinoom (40%) ja adenokartsinoom (55%) (7, 8). 

2017. aastal diagnoositi Eestis 827, neist naistel 225 ja meestel 602 esmast kopsuvähi juhtu ning 7 tüümuse, südame, mediastiinumi või pleura pahaloomulist kasvajat (9). 60-65% Eestis diagnoositud kopsuvähi juhtudest ravitakse Põhja-Eesti Regionaalhaiglas (PERH). Antud artikli eesmärk on anda ülevaade PERH-i rindkerekasvajate andmekogu 5 aasta andmetest ning nende aastate jooksul toimunud arengustest kopsuvähi diagnostikas (radioloogias, patoloogias) ja ravis (kirurgias, kiiritus- ning süsteemravis). 

 

Rindkerekasvajate andmekogu

Eesti Vähiregistris on andmed kõigi Eestis alates 1968. aastast diagnoositud vähijuhtude kohta. Eesti Vähiregister annab hea ülevaate pahaloomuliste kasvajate epidemioloogiast - haigestumusest ja suremusest, kuid puuduvad täpsemad andmed teostatud ravist. Lisaks riiklikele vähiregistritele on paljudes riikides kasutusel paikmepõhised registrid, mis koguvad täpsemaid paikmespetsiifilisi kliinilisi andmeid nii diagnostika kui ravi kohta. Alates 1. jaanuarist 2015 sisestatakse kõik PERH-i torakaalonkoloogia konsiiliumis käsitlemist leidvad haigusjuhud PERH-i Rindkerekasvajate andmekogusse (Tallinna Meditsiiniuuringute Eetikakomitee luba nr 1445). Andmekogusse sisestatakse andmed konsiiliumi otsusest haiguse leviku (TNM ja staadium), histoloogia ja raviotsuse kohta. Eraldi registreeritakse esmasjuhud ja eelneva tervistava ravi (operatsioon, kiiritus- ja keemiaravi) järel retsidiveerunud haigusjuhud. Lisaks esmas- ning retsidiveerunud kopsuvähijuhtudele arutatakse torakaalonkoloogia konsiiliumis teiste pahaloomuliste kasvajatega (nt soolevähk, rinnavähk) haigeid kopsumetastaaside kirurgilise või kiiritusravi teostamise osas.

Perioodil 2015 kuni 2019 tõusis torakaalonkoloogia konsiiliumi otsuste arv, olles 2015. aastal 655 ja 2019. aastal 804 (vt tabel 1). See ei peegelda PERH-is ravitavate haigete arvu või kopsuvähi haigestumise tõusu, vaid suurenenud on nende patsientide osakaal, kelle raviotsus tehakse multidistsiplinaarses konsiiliumis. Eelkõige on paranenud nende haigete arutelu, keda ravitakse kirurgiliselt.

90% kõigist torakaalonkoloogia konsiiliumis käsitlemist leidvatest haigusjuhtudest moodustavad kopsuvähihaiged. Diagnoosimise hetkel on 70% tegemist lokaalselt levinud (III staadiumi) või kaugmetastaasidega (IV staadiumi) haigusega (vt joon 1). Staadiumite jaotus aastate lõikes ei ole muutunud. Kõige sagedasemad histoloogilised alatüübid on adenokartsinoom ja lamerakk-kartsinoom. Teisi rindkerekasvajaid - tümoom, mesotelioom, sarkoom -, esineb ˂ 15 juhu aastas (vt joon 2). Raviotsuste järgi on opereeritud peamiselt I-IIB staadiumi ning NSCLC histoloogiaga haigeid. Kopsu kartsinoidtuumoreid on kirurgiliselt ravitud alla 10 juhu aastas. 

Kiiritusravi saavate patsientide arv on kasvanud. Selle peamiseks põhjuseks on 2017. aastast kasutusele võetud täppiskiiritusravimeetod (vt Kiiritusravi). Süsteemravi saavate haigete arv on aastate lõikes püsinud stabiilne, kuid paranenud on adjuvantset keemiaravi saavate patsientide hulk. 15-20% esmastest haigetest jääb halva üldseisundi ning haiguse laialdase leviku tõttu parimale toetavale ravile. Ka nende patsientide osakaal, kellel vastav otsus tehakse konsiiliumis, on viie aasta jooksul tõusnud (vt joon 3).


Tabel 1. Põhja-Eesti Regionaalhaigla torakaalonkoloogia konsiiliumi otsuste üldarv ning kopsuvähijuhtude arv aastatel 2015 kuni 2019.

 

2015

2016

2017

2018

2019

Konsiiliumi otsused

655

713

748

814

804

Kopsuvähk

Mehed

321

343

388

403

359

Naised

143

150

140

163

137

Esmane

395

436

452

481

435

Retsidiiv

69

57

76

85

61

Staadium

         

IA

47

57

68

91

59

IB

24

44

24

32

25

IIA

19

18

18

10

9

IIB

19

24

39

31

29

IIIA

89

100

82

80

73

IIIB/C*

56

59

74

76

77

IVA/B*

210

191

223

246

224

KOKKU

464

493

528

566

496

* Alates 2017 aastast on kasutusel TNM 8 versioon, mille aluse eristatakse IIIA ja IIIB ning IVA ja IVB staadiumi.  

 

joonis 1 ja 2

 

joonis 3

 

Radioloogia

Transtorakaalne biopsiate (TTB) võtmine
TTB võtmist kompuutertomograafia (KT) kontrolli all alustati PERH-i radioloogiakeskuses umbes 15 aastat tagasi. Kui algusaastail tehti keskmiselt 3-4 protseduuri kuus, siis nüüdseks on kasvanud protseduuride arv keskmiselt kolmele protseduurile nädalas (näiteks 2019. aastal teostati 158 protseduuri). Vajadus rohkemate biopsiate järele tuleneb peamiselt sellest, et viimastel aastatel on oluliselt tõusnud üldine KT-uuringute kättesaadavus ja sellega seoses juhuleiuna avastatud kopsutuumorite arv. TTB teostatakse üldjuhul alates 7-8 mm suurustest ebaselge geneesiga perifeersetest kopsusõlmedest ja radioloogiliselt pahaloomulisuse tunnustega sõlmedest või massidest, kui materjali saamine histoloogiliseks uuringuks bronhoskoopial ei ole võimalik muutuse liiga perifeerse lokalisatsiooni tõttu ning kui puuduvad endobronhiaalsel ultrahelil punkteeritavad maliigsuskahtlased lümfisõlmed mediastiinumis või hiilustes. 
Enamuse TTB-st tehakse KT kontrolli all, kuid juhul kui kasvajaline protsess on ulatuslik ning laial alusel vastu rindkereseina, võib protseduuri teostada ka ultraheli kontrolli all. 
Üldjuhul on protseduur ohutu, kuid sõltuvalt punkteeritava kolde iseloomust, lokalisatsioonist ja läbitava kopsukoe seisundist, võivad protseduuriga kaasneda soovimatud kõrvaltoimed. Kõige sagedasem on õhkrind, mis tekib kuni 25% juhtudest. Enamasti on õhkrind vähene, ei tekita patsiendile sümptomeid ega vaja aktiivset ravi. Kui kontrolluuringul on õhkrind ulatuslik, võib osutuda vajalikuks pleuraõõne dreneerimine (2% patsientidest). Veriköha võib esineda kuni 5% patsientidest. Selle teke sõltub peamiselt kolde suurusest, lokalisatsioonist ja bronhi lähedusest. Enamasti on veriköha vähene ja möödub 5-10 minuti jooksul. Verejooks ja muud rasked tüsistused (näiteks õhkemboolia) on üliharvad. 

Transtorakaalne kopsukollete märgistamine
Viimastel aastatel on rindkerekirurgias seoses minimaalinvasiivsete tehnikate kasutuselevõtuga tekkinud vajadus preoperatiivse kopsukolde märgistamise järele. Märgistamine on vajalik, kui kirurgiliselt eemaldamist vajav kopsukolle on väike või hõreda struktuuriga.  Tuntakse mitmeid erinevaid märgistamise meetodeid. PERH-is on siiani olnud kasutusel traadiga märgistamise tehnika. Protseduur on sarnane TTB-ga KT kontrolli all. Erinevus seisneb selles, et punkteeritud kopsukoldesse jäetakse peenike traat, mis haakub kopsukolde taha. Rindkereseinast välja ulatuv traadi osa fikseeritakse plaastriga naha külge ning patsient läheb operatsioonile. 

 

Patoloogia

Prediktiivsete markerite määramine
Prediktiivsed markerid on patsiendi või kasvaja tunnused, mis ennustavad ette kasvaja vastust teatud ravile. Prediktiivsete markerite määramine on vajalik enne süsteemravi alustamist NCSLC puhul (vt joon 4). PERH-i patoloogiakeskuses määratakse rutiinselt mitmed markerid - EGFR (ingl epidermal growth factor receptor, epidermaalse kasvufaktori retseptor), PD-L1 (ingl programmed death-ligand 1, programmeeritud rakusurm-ligand 1), ALK (ingl anaplastic lymphoma kinase, anaplastiline lümfoomikinaas) ja ROS1 (ingl ROS1 oncogene,
ROS protoonkogeen 1), mille esinemisel on olemas spetsiifiline sihtmärkravi (10). 
PERH-i molekulaarpatoloogia osakonnas alustati EGFR geeni mutatsioonide määramisega 2015. aastal. EGFR geeni analüüsimiseks kasutatakse real-time PCR (ingl polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) meetodit. EGFR analüüsi teostatakse nii koematerjalist (parafiinlõigust) kui ka perifeersest verest eraldatud rakuvabast DNA-st. Aastas testitakse EGFR geeni muutuste suhtes keskmiselt 80 patsienti. Rindkerekasvajate andmekogu alusel jääb erinevatel põhjustel kuni 20%-dil patsientidel EGFR määramata, nende patsientide osakaal peaks olema väiksem. 2019. aastal võeti kasutusele uus täisautomaatne real-time PCR süsteem, mis vähendas oluliselt analüüsi vastuse väljastamise aega: varasema 1-2 nädala asemel väljastatakse vastus keskmiselt 1-3 päevaga (11). 
2017. aastal valideeriti ja võeti kasutusele PD-L1 määramine immunohistokeemilise (IHK) meetodiga. PERH patoloogiakeskuses on PD-L1 määramiseks kasutusel antikeha kloon 22C3. PD-L1 tulemuste interpreteerimisel kasutatakse TPS (ingl tumor proportion score, positiivsete kasvajarakkude osakaal) väärtust, st positiivsete vähirakkude osakaal kogu uuritud kasvajakoe suhtes (Pilt 1). PD-L1 testi eelduseks on vähemalt 100 kasvajaraku olemasolu (12). PD-L1 TPS määratakse rutiinselt kõigil NCSLC bioptaatidel. Aastas teostatakse PD-L1 värving keskmiselt 265 kopsuvähi preparaadil. 
2019. aastal valideeriti ja võeti kasutusse ALK biomarkeri määramine IHK meetodiga, mida teostatakse rutiinselt kopsu adenokartsinoomi bioptaatidel (Pilt 2). 2020. aastal lisandus NSCLC kopsuvähi prediktiivsete markerite nimekirja ROS1. ROS1 määramisel kasutatakse skriinimismeetodina IHK uuringut, positiivne tulemus on vajalik kinnitada molekulaaruuringuga - fluorestsents märgisega in situ hübridisatsioon (ingl fluorescence in situ hybridization, FISH) (13). ROS1 FISH on valideeritud PERH patoloogiakeskuses.

pilt1

 

pilt2

Operatsioonipreparaatide kirjeldamine
On muutunud ka lähenemine kopsuvähi lõikuspreparaatide vastamisel ja patoloogia raportite koostamisel. Lisaks kirjelduslikule vastusele vormistatakse standardiseeritud protokoll, mis baseerub CAP (ingl College of American Pathologists, Ameerika Patoloogide Kolledž) vähi preparaatide protokollidel. Seal on kirjas kõik oluline informatsioon struktureeritud kujul, mis tagab selge ja kvaliteetse ülevaate ning seeläbi parema haigete käsitluse. Kopsuvähi puhul on teatud histoloogilised alatüübid, suur primaarkolle, lümfisõlmede haaratus, lõikuspiiri positiivsus, parietaalse pleura haaratus, lümfovaskulaarse invasiooni (ingl lymphovascular invasion, LVI) esinemine ja levik mööda õhuteid (ingl spreading through air spaces, STAS) olulised riskifaktorid retsidiivi tekkeks. Nende näitajate selge hindamine tagab edasiste ravivalikute (adjuvantne süsteem- ja/või kiiritusravi) vajalikkuse. Lisaks on selline protokoll heaks aluseks andmete analüüsiks ning teadustööks (14). 

 

Kirurgia
Rindkereõõnesisese levikuga piirdunud NSCLC ja varajastes staadiumites SCLC kopsuvähiga haigetele pakub kõige paremat tervenemise võimalust kirurgiline ravi, mida lokaalselt levinud kasvaja vormide korral kombineeritakse teiste onkoloogiliste raviviisidega. Harvem opereeritakse patsiente kopsuvähi oligometastaatilise leviku korral.
PERH-i torakaalkirurgia osakonnas on 2015.–2019. aastal opereeritud keskmiselt 130 patsienti aastas. Varasema 5 aastaga võrreldes on kirurgiliselt ravitud esmase või korduva kopsuvähiga patsientide arv suurenenud ligikaudu 30%.  Radikaalselt opereeritud patsientide osakaal ulatub 30%-ni kõigist kopsuvähi esmasjuhtudest, mis on märkimisväärne võrdluses rahvusvaheliste kopsuvähi kompetentsikeskustega (15).
Kirurgiliselt ravitud patsientide arvu suurenemisele on kaasa aidanud radioloogilise diagnostika (KT, PET-KT - positronemissioontomograafia-kompuutertomograafia) ja endoskoopiliste meetodite (EBUS, ingl endobronchial ultrasound, endobronhiaalne ultraheli) hea kättesaadavus ning minimaalinvasiivsete kirurgiliste meetodite (VATS, ingl video-assisted thoracoscopic surgery, videotorakoskoopiline kirurgia) areng.
Kuigi torakoskoopilisi operatsioone kui kirurgilise juurdepääsu esmavalikut kopsuvähi varajaste staadiumite radikaalses ravis on laialdaselt aktsepteeritud juba üle 10 aasta, siis teadmine VATS operatsioonide tulemuslikkusest põhines mittejuhuslikustatud kliinilistel uuringutel ja metanalüüsidel (16, 17). 2019. aastal tõestasid Lim ja kaasautorid III faasi juhuslikustatud kliinilises uuringus VIOLET, kus võrreldi  kopsuvähiga patsientidel torakoskoopilist lobektoomiat torakotoomia kaudu tehtud lobektoomiaga, statistiliselt olulist postoperatiivse valu ja tüsistuste esinemissageduse vähenemist ning samaväärset 5-aasta elulemust minimaalinvasiivse kirurgilise meetodi kasutamisel (18).
Kirurgilise ravi invasiivsust on veelgi vähendanud ühe pordiga ehk uniport torakoskoopilise juurdepääsu (ingl uniportal or single port) kasutuselevõtmine. Ühe pordiga torakoskoopia on kirurgilise tehnika poolest keerukam võrreldes 2-4 pordiga tehtavate operatsioonidega, kuna videokaamera, kõik kirurgilised instrumendid ja lõikurid sisestatakse rindkereõõnde vaid 3-4 cm haavakanali kaudu ilma roidelaiendajat kasutamata. Väiksema rindkereseina traumaga saavutatakse postoperatiivse valu vähenemine, kiirem pleuradreeni eemaldamise võimalus, lühem haiglasviibimise kestvus ja parem kosmeetiline tulemus (19, 20). PERH torakaalkirurgia osakonnas on uniport juurdepääs kujunenud torakoskoopiliste operatsioonide esmavalikuks alates 2016. aastast. 2016.–2019. aastal  on kopsuvähiga patsientidel tehtud 334 ühe pordiga VATS lobektoomiat või anatoomilist segmentresektsiooni.
Lisaks minimaalinvasiivse kirurgia arengule on kopsuvähi patsientide kirurgilise ravi osakaalu tõusu põhjuseks torakoskoopiliste anatoomiliste segmentresektsioonide (segmentektoomia) arvu suurenemine, mis võimaldab opereerida vanemaealisi ja piiratud kopsufunktsiooniga patsiente väiksema tüsistuste riskiga. 
Tänapäeval on kopsuvähi kirurgilise resektsiooni eelistatuim operatsioonimaht endiselt lobektoomia (21, 22, 23), kuid samal ajal on valitud patsientidel saavutatud sarnaseid tulemusi segmentektoomiaga (24). 2021.–2022. aastal on oodata lõplikke andmeid III faasi juhuslikustatud kliiniliste uuringute JCOG0802/WJOG4607L ja  CALGB 140503 kohta, kus võrreldakse alla 2 cm kopsutuumori anatoomilisi segmentresektsioone lobektoomiaga (25, 26). Eelpoolnimetatud kliiniliste uuringute positiivsed onkoloogilised kaugtulemused on eelduseks kirurgilise invasiivsuse täiendavale vähenemisele kopsuvähi patsientide ravis.
Morfoloogiliselt kinnitatud kopsuvähi kirurgiliste juhtude kõrval on tavaks saanud kõigi ebaselge etioloogiaga kopsu perifeersete ümarvarjustuste arutelu PERH-i torakaalonkoloogia konsiiliumis. Rahvusvahelise erialakirjanduse äsja avaldatud andmed kinnitavad väljakujunenud rutiinse käsitluse kliinilist olulisust: perifeersete ümarvarjustuste multidistsiplinaarne arutelu muudab raviotsust ligi 15%-l juhtudest  (27).

 

Kiiritusravi
Stereotaktiline- ehk täppiskiiritusravi
Stereotaktiline kiiritusravi (ingl stereotactic body radiotherapy, SBRT; stereotactic ablatiive radiotherapy, SABR) ehk täppiskiiritusravi on ülitäpne kiiritusravi viis, mille puhul kasutatakse fraktsiooni kohta suurt kiirgusdoosi (kuni 6-30 Gy, ingl grey – kiirgusühik, on võrdne 1 džauli neeldunud energiaga kilogrammi kohta), mis fokusseeritakse täpselt kasvajakoldesse ja samal ajal maksimaalselt säästes ümbritsevaid kudesid. Suurem ühekordne kiirgusdoos tagab parema kontrolli kasvaja üle (28). Täppiskiiritusravi on näidustatud nendele I staadiumi kopsuvähihaigetele, kellel kirurgiline ravi ei ole võimalik kaasuvate haiguste või halva kopsufunktsiooni tõttu (23). PERH-i Kiiritusravi keskuses teostatakse kopsuvähi stereotaktilist kiiritusravi varajase kopsuvähi ravis alates 2017. aastast. 2017.-2019. aastal on ravitud 35 patsienti, enamus vanuses ≥ 65 aasta.
SBRT on oluline ka IV staadiumi ehk levinud kopsuvähi ravis, kus üksikute kaug- ehk nn oligometastaaside ja/või oligoprogresseeruvate kollete täppiskiiritusravi parandab elukvaliteeti ja pikendab elulemust. Levinud on kopsu-, aju-, lülisamba-, luu-, maksa- ning neerupealiste metastaaside kiiritamine (23). 2017. aastal alustati PERH-is teiste pahaloomuliste kasvajate üksikute kopsumetastaaside SBRT-d. 2017.-2019. aasta on kopsumetastaaside tõttu antud ravi saanud 11 patsienti: 3 kolorektaal-, 3 kopsu-, 2 rinna-, 1 kilpnäärme-, 1 neeru- ning 1 emakakehavähiga. Samal aastal alustati ka peaajumetastaaside ning 2020. aastal lülisambametastaaside täppiskiiritusraviga.

Hingamisega kohaldatud kiiritusravi
Kopsuvähi kiiritusravi ajal tekib märkimisväärne hingamisega seotud fraktsiooniaegne kasvajakolde liikumine. Üha enam kasutatakse 4-mõõtmelist KT-d (4D-KT) ja liikumist arvestavaid tehnikaid, et vähendada ebatäpsust. 4D-KT-ga salvestatakse lisaks patsiendi anatoomilisele ülesvõttele kasvaja terve liikmisulatus hingamistsükli vältel. Kasvajat kiiritatakse kas teatud hingamisfaasis, kogu hingamistüskli liikumise ulatuses või lisatakse suuremad piirid (29, 30, 31). PERH-is on alates 2014. aastast 4D-KT kopsuvähiga patsentide kiiritusravi planeerimises rutiinne. Kasvajat kiiritatakse rahuoleku hingamisel kogu liikumise ulatuses.

Hüperfraktsioneeritud kiiritusravi koos samaaegse keemiaraviga
Hüperfraktsioneeritud välikiiritusravi korral on ühekordne fraktsioonidoos < 1,8 Gy ning võrreldes konventsionaalse tavapärase fraktsioneeritud väliskiiritusraviga (1,8-2 Gy) tuleb sama kogudoosi saavutamiseks kasutada rohkem fraktsioone (tavaliselt 2 fraktsiooni päevas). Sellega lüheneb eelkõige kogu ravi aeg. Pärast III faasi randomiseeritud kliinilise uuringu CONVERT avaldamist on I-III staadiumi SCLC standardraviks hüperfraktsioneeritud väliskiiritusravi. Patsiendid saavad 3 nädalaga kokku 45Gy, ühe kiiritusravifraktsiooni doosiks on 1,5Gy (2 korda päevas) kasvajaga haaratud alale koos samaaegse keemiaraviga, esimene keemiaravi tsükkel manustatakse enne väliskiiritusraviga alustamist. Võrreldes konventsionaalse väliskiiritusraviga (2 Gy 1 kord päevas 6-7 nädala jooksul) esineb hüperfraktsioneeritud skeemi korral rohkem rasket neutropeeniat ning kiiritusravist põhjustatud ösofagiiti, mis on siiski toetava raviga hallatavad (32, 33, 34). PERH-is kasutatakse hüperfraktsioneeritud kiiritusravi koos keemiaraviga piiratud levikuga SCLC patsientidel alates 2018. aastast. 

PET-KT põhine kiiritusravi planeerimine
Tervistaval eesmärgil ravi saavatel kopsuvähi haigetel on näidustatud kiiritusravi paremaks planeerimiseks ning staadiumi täpsemaks määramiseks PET-KT (23). PET-KT kasutamisel ravi planeerimisel muutub kahel patsiendil viiest sihtmärkide määratlus ning ühel patsiendil viiest leitakse kaugmetastaasid (35). 2015.-2018. aastal osales PERH kiiritusravi keskus PERTAIN uuringus, mis tõestas, et III staadiumi NSCLC patsientidel parandab PET-KT põhine staadiumi määramine ning kiiritusravi planeerimine üldist elulemust (36). Selle uuringu järgselt tehakse PERH-is III staadiumi kopsuvähiga haigetele enne ravi PET-KT staadiumi määramiseks.

 

Süsteemravi
Peaaegu pooltel juhtudest diagnoositakse kopsuvähk kaugelearenenud staadiumis. Lisaks tekib retsidiiv umbes pooltel haigetest, kes on varasemalt tervistaval eesmärgil ravitud. Neil patsientidel on peamine ravi kasvajavastane süsteemravi (37).

Immuunravi
Viimase viie aasta kõige olulisemaks arenguks kopsuvähi süsteemravis on immuunravi kasutusele võtmine. Alates 2019. aasta jaanuarist kompenseerib EHK (Eesti Haigekassa) immuunravi pembrolizumabiga levinud NSCLC-ga patsientidel, kelle kasvajarakkudel on kõrge (≥ 50%) PD-L1 ekspressioon. Kliinilises uuringus KEYNOTE-024 pikendas pembrolizumabi monoteraapia oluliselt progressioonivaba (10,3 vs 6 kuud) ja üldist (30 vs  14,2 kuud) elulemust võrreldes senise standardravi plaatinapõhise keemiaraviga (38). Immuunravi efektiivsus on üldiselt seda suurem, mida kõrgem on kasvajarakkudel PD-L1 ekspressioon, kuid ravile võivad hästi reageerida ka madala PD-L1 ekspressiooniga patsiendid (39). 
Alates 2020. aastast kompenseerib EHK ka nende adenokartsinoomiga patsientide immuunravi, kelle kasvajarakkudel on PD-L1 1-49%. Sel juhul annab parimat tulemust pembrolizumabi kasutamine koos samaaegse plaatinapõhise keemiaraviga, mida kinnitas KEYNOTE-189 uuring (üldine elulemus 22 vs 10,7 kuud ainult keemiaraviga) (40). Kui haigus on progresseerunud plaatinapõhise keemiaravi järgselt ja patsient ei ole eelnevalt immuunravi saanud, on võimalus kasutada atesolizumabi olenemata PD-L1 ekspressiooni tasemest (EHK teenuste loetelus 2020. aasta jaanuarist). OAK uuringus said varasemalt ravitud patsiendid atesolizumabi või dotsetakseeli ning üldine elulemus oli vastavalt 13,8 vs 9,6 kuud, PD-L1 ekspressioonil > 50% 20,5 vs 8,9 kuud (41). Kokkuvõtteks võib väita, et immuunravi kättesaadavus kopsuvähi patsientidele Eestis on hea (Joonis 4).

Immuunravi lisamine radiokemoteraapiale
Lokaalselt levinud ning kirurgiliselt mitteravitava III staadiumi kopsuvähi (20-30% NSCLC juhtudest) standrardravi on aastaid olnud samaaegne kiiritus- ja keemiaravi ehk radiokemoteraapia (42). Nende haigete 5 aasta elulemus on 15-30% (43, 44). Kui samaaegne radiokemoteraapia kiiritusravi suure mahu ja/või patsiendi halvema üldseisundi tõttu ei ole teostatav, siis on näidustatud alustada keemiaraviga, millele järgneb võimalusel kiiritusravi.Perioodil 2015-2019 on PERH-is samaaegset radiokemoteraapiat saavate patsientide suurenenud (2015. aastal 11 vs 36 järjestiku ravi patsienti, 2019. aastal 38 vs 22 järjestiku ravi patsienti). 
III faasi randomiseeritud kliinilises uuringus PACIFIC lisati radiokemoteraapiale PD-L1 inhibiitor durvalumab, mis pikendas oluliselt patsientide keskmist haigusvaba (16,8 vs 5,6 kuud) ning üldist (47,5 vs 29,1 kuud) elulemust. 4 aasta elulemus oli vastavalt 49,6 vs 36,3% (45, 46). Durvalumab kombinatsioonis radiokemoteraapiaga patsientidel, kellel kasvajakoe PD-L1 ekspressioon on ≥ 1%, on Eesti patsientidele olnud kättesaadav alates 2018. aasta maist laiendatud kättesaadavusprogrammi raames ning alates 2020 jaanuarist EHK poolt.

Sihtmärkravi
Teine kõige olulisem areng levinud kopsuvähi ravis on molekulaardiagnostikal põhinev sihtmärkravi. Esmakordselt kirjeldati spetsiifilise EGFR geenimuutuse esinemist kasvajakoes kopsuvähi patsientidel 2004. aastal. EGFR geeni mutatsiooni esineb kuni 15% adenokartsinoomiga patsientidel (47). Esimese põlvkonna EGFR türosiinkinaasi inhibiitorid (TKI-d) on EHK poolt rahastatud juba üle 10 aasta (Joonis 4). TKI näol on tegemist suukaudse raviga, mistõttu on ravi patsiendile oluliselt mugavam, intravenoosse ravi asemel võtab patsient igapäevaselt kodus tablette. Samuti on ravi enamasti paremini talutav kui keemiaravi. Umbes pooltel juhtudel, kui tekib raviresistentsus 1. põlvkonna EGFR TKI suhtes, on põhjuseks kasvajakoe EGFR geenis tekkinud spetsiifiline T790M resistentsusmutatsioon (48). T790M määramiseks on vajalik kordusbiopsia kasvajakoest, kuid kuni 70%-il juhtudel on mutatsioon määratav ka perifeerse vere rakuvabast DNA-st (47). Alates 2019. aastast kompenseerib EHK ravi osimertiniibiga neil, kes on ravi foonil progresseerunud ja kel esineb EGFR T790M mutatsioon. Ravimi edukust tõestas AURA uuring, kus osimertiniib monoteraapia pikendas oluliselt haigusvaba (10,1 vs 4,4 kuud) elulemust võrreldes plaatinapõhise standardraviga (49).
Lisaks esimesena kirjeldatud EGFR geeni mutatsioonile on tänu uue põlvkonna sekveneerimismeetodite kättesaadavusele suurtes vähiravikeskustes kopsuvähi esmases diagnostikas rutiinses kasutuses geenipaneelid, mis määravad ühest koeproovist samaaegselt kõik kliiniliselt olulised mutatsioonid – EGFR, ALK, ROS1, BRAF (ingl B-raf proto-oncogene, B-raf protoonkogeen), MET (ingl MET proto-oncogene, MET protoonkogeen), RET (ingl , RET proto-oncogene, RET protoonkogeen), HER2 (ingl human epidermal growth factor receptor 2, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2), NTRK (ingl neurotrophic tropomyosin receptor kinase, neurotroofne tropomüosiini retseptori kinaas), mille esinemisel on kliinilises kasutuses olemas sihtmärkravi (47). Hetkel ei kompenseeri EHK kopsuvähi molekulaardiagnostikaks vajalikku geenipaneeli ja samuti puudub teiste TKI-de, va EGFR ja ALK TKI, rahastus. 
Suur muutus kopsuvähi sihtmärkravi kättesaadavuses tekkiski 2019. aastast, kui EHK soodusravimite nimekirja lisandus ALK-inhibiitor tseritiniib patsientidele, kelle kasvajakoes esineb ALK geeni translokatsioon (Joonis 4). Näidustus põhineb ASCEND-4 uuringul (keskmine progressioonivaba elulemus 16,6 kuud tseritiniibiga vs 8,1 kuud plaatinapõhise keemiaraviga) (50). 

joonis4

 

Kokkuvõte

2017. aastal diagnoositi Eestis 827 kopsu ning 7 tüümuse, südame, mediastiinumi või pleura pahaloomulist kasvajat. Kopsuvähk on sagedamini diagnoositud pahaloomuline kasvaja ning peamine kasvajaga seotud surmapõhjus. 60–65% Eestis diagnoositud kopsuvähi juhtudest ravitakse Põhja-Eesti Regionaalhaiglas (PERH).
2015. aastast alates sisestatakse kõik PERH-i torakaalonkoloogia konsiiliumis käsitlemist leidvad juhud Rindkerekasvajate andmekogusse, et saada täpsemaid kliinilisi andmeid nii diagnostika kui ravi kohta. 2015.-2019. aasta andmete võrdlev analüüs näitas haigete käsitluse paranemist. Kahjuks diagnoositakse kopsuvähk endiselt 70%-dil juhtudest lokaalselt levinud (III staadiumi) või kaugmetastaasidega (IV staadiumi) haigusena. 
On toimunud mitmeid uuendusi rindkerekasvajate diagnostikas ja ravis alates kopsukoe märgistamisest ja prediktiivsete markerite määramisest kuni ühe pordiga torakoskoopia, sterotaktilise täppiskiiritusravi ja immuunravi kasutusele võtmiseni. Onkoloogia on üks kiiremini arenevaid meditsiinivaldkondi, mistõttu on järgnevatel aastatel oodata mitmeid uusi ja põnevaid arenguid.

Summary

Thoracic Oncology Database in North Estonia Medical Centre: Developments in the Diagnosis and Treatment of Thoracic Tumours During the Period of 2015 to 2019.

Ann Valter (1), Karin Ojala (2), Diana Saranova (3), Darja Altuhhova (4), Regina Rooneem (1), Tõnu Vanakesa (5), Kersti Oselin (1)

(1) North Estonia Medical Centre, Oncology and Haematology Clinic, Chemotherapy Centre
(2) North Estonia Medical Centre, Diagnostics Division, Radiology Centre
(3) North Estonia Medical Centre, Diagnostics Division, Pathology Centre
(4) North Estonia Medical Centre, Oncology and Haematology Clinic, Radiotherapy Centre
(5) North Estonia Medical Centre, Surgery Clinic, Cardio-thoracic Surgery Centre

Correspondence to: Ann Valter, Ann.Valter@regionaalhaigla.ee

Keywords: thoracic oncology database, lung cancer, developments in the diagnosis, developents in the treatment

In 2017, 827 new cases of lung and 7 thymic, cardiac, mediastinal or pleural maignancies were diagnosed in Estonia. Lung cancer is one of the most commonly diagnosed solid tumour and the leading cause of cancer-related deaths. 60-65% of lung cancer cases diagnosed in Estonia are treated in North Estonia Medical Centre (NEMC). Since 2015 all cases discussed in the thoracic tumor board are registered in the NEMC Thoracic tumours’ registry with the aim to collect more detailed clinical data on both diagnosis and treatment. 2015-2019 data analysis showed an improvement in patients’ management. Around 70% of cases are still diagnosed as locally advanced (stage III) or with distant metastases (stage IV).
There have been several progresses in the diagnosis and treatment of thoracic tumours, from the lung nodules’ marking and assessment of predictive markers to the introduction of uniport thoracoscopy, stereotactic radiotherapy and immunotherapy. Oncology is the fastest-moving field of medicine, with many  new and exciting advances expected to come the next years.

HUVIKONFLIKTI DEKLARATSIOON
Autorid kinnitavad, et neil pole seoses artikliga huvide konflikti.

KIRJANDUS / REFERENCES
1. Mägi M, Härmaorg P, Innos K. Vähihaigestumus Eestis 2017. Tervise Arengu Instituut, 2020.
2. SEER Stat Fact Sheets: lung and bronchus cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html. Accessed May 31, 2017.
3. Francisci S, Minicozzi P, Pierannunzio D, et al. Survival patterns in lung and pleural cancer in Europe 1999–2007: Results from the EUROCARE-5 study. Eur J Cancer 2015;51:2242–53.
4. Innos K et Aareleid T. Vähielulemuse suurenemine Eestis aastatel 2010-2014 jätkus. Eesti Arst 2016;95(6):366-372.
5. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012, Cancer Incidence and Mortality Worldwide. IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.
6. Rahvusvaheline haiguste ja tervisega seotud probleemide statistiline klassifikatsioon, RHK-10. Kümnes väljaanne, tõlkimise õigused Eesti Sotsiaalministeeriumi Meditsiiniterminoloogia Komisjonil. 1996.
7. Morgensztern D, Ng SH, Gao F, Govindan R. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: a National Cancer Database survey. J Thorac Oncol 2010;5:29–33.
8. Noone AM, Howlader N, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/, based on November 2017 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2018.
9. SEER Stat Fact Sheets: lung and bronchus cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html. Accessed May 31, 2017.
10. Leonard DGB. Molecular Pathology in Clinical Practice. 2nd ed. Switzerland: Springer; 2016.
11. Al-Turkmani MR, Suriawinata MA, Deharvengt SJ, et al. Rapid EGFR mutation testing in lung cancer tisuse samples using a fully automated system and single-use cartridge. Pract Lab Med 2020; 2;20:e00156.
12. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx interpretation manual, Dako Agilent Pathology Solutions. https://www.agilent.com/cs/library/usermanuals/public/29158_pd-l1-ihc-2….
13. IASLC Atlas of ALK and ROS1 Testing in lung cancer, IASLC. 2020. https://www.iaslc.org/research-education/publications-resources-guideli….
14. Protocol fot the Examination of Resection Specimens From Patients  with Primary NSCLC, SCLC and Carcinoid Tumor of the Lung. College of American Pathologists. Version: Lung 4.1.0.1, February 2020.
15. Jones GS, Baldwin DR. Recent advances in the management of lung cancer. Clin Med (Lond) 2018;18(Suppl 2):s41–s46.
16. Wang Z, Long Pang, Jiexi Tang, et al. Video-assisted thoracoscopic surgery versus muscle-sparing thoracotomy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Surg 2019;19:144.
17. Zhang Z, Zhang Y, Feng H, et al. Is video-assisted thoracic surgery lobectomy better than thoracotomy for early-stage non-small-cell lung cancer? A systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2013;44:407–14.
18. Lim E.. In Hospital Clinical Efficacy, Safety and Oncologic Outcomes from VIOLET: A K Multi-Centre RCT of VATS Versus Open Lobectomy for Lung Cancer. Available online: https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=15.
19. Harris CG, James RSJ, Tian DH, et al. Systematic review and meta-analysis of uniportal versus multiportal video-assisted thoracoscopic lobectomy for lung cancer. Ann Cardiothorac Surg 2016;5:76–84.
20. Al-Ameri M, Sachs E, Sartipy U, Jackson V. Uniportal versus multiportal video-assisted thoracic surgery for lung cancer. J Thorac Dis 2019;11:5152–61.
21. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1995;60:615–22; discussion 622–3.
22. Rami-Porta R, Wittekind C, Goldstraw P, International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) Staging Committee. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005;49:25–33.
23. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2021.
24. Cao C, Gupta S, Chandrakumar D, Tian DH, Black D, Yan TD. Meta-analysis of intentional sublobar resections versus lobectomy for early stage non-small cell lung cancer. Ann Cardiothorac Surg 2014;3:134–41.
25. Mitchell KG, Antonoff MB. Encouraging early outcomes in cancer and leukemia group B (CALGB)/Alliance 140503: patient selection, not extent of resection, is the key to perioperative success. Ann Transl Med 2019;7(Suppl 1):S50.
26. Nakamura K, Saji H, Nakajima R, et al. A phase III randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L). Jpn J Clin Oncol 2010;40:271–4.
27. Petrella F, Radice D, Guarize J, et al. The Impact of multidisciplinary team meetings on patient management in oncologic thoracic surgery: a single-center experience. Cancers (Basel) 2021;13:228.
28. Kerna I, Altuhhova D. Stereotaktilise kiiritusravi rakendamine oligometastaatilise kasvaja korral. Eesti Arst 2017;96:137–43.
29. Wu G, Lian J, Shen D. Improving image-guided radiation therapy of lung cancer by reconstructing 4D-CT from a single free-breathing 3D-CT on the treatment day. Med Phys 2012;39:7694–709.
30. Tiigi K. Hingamisega kohandatud kiiritusravi rinna- ja kopsuvähi näitel. TTÜ Infotehnoloogia teaduskond, Tervisetehnoloogiate instituut. Magistritöö, 2017.
31. Antony J, Carlson DJ, Keall PJ, Xing L. Clinical impact of 4D-CT imaging on lung cancer radiotherapy treatment planning and biological response. Red Journal 2007;69:S526.
32. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Small Cell Lung Cancer. Version 1.2021.
33. Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol 2017;18:1116–25.
34. Jaal J, Jõgi T, Vardja M. Väliskiiritusravi ja medikamentoosne ravi onkoloogias. Tartu: Tartu Ülikooli Kirjastus, 2015.
35. Hallqvist A, Alverbratt C, Strandell A, et al. Postron emissioon tomography and computed tomographic Imaging (PET/CT) for doose planning purposes of thoracic radiation with curative intent in lung cancer patients: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2017;123:71–7.
36. Konert T, Vogel WV, Paez D, et al. Introducing FDG PET/CT-guided chemoradiotherapy for stage III NSCLC in low- and middle-income countries: preliminary results from the IAEA PERTAIN trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019;46:2235–43.
37. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the TNM Stage Groupings in the Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39–51.
38. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive NSCLC. N Engl J Med 2016;375:1823–33.
39. Kerr KM. The PD-L1 Immunohistochemistry Biomarker: Two Steps Forward, One Step Back? J Thorac Oncol 2018;13:291–4.
40. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:2078–92.
41. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atesolizumab versus docetaxel in patients with previously trated non-small cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multiventre randomised controlled trial. Lancet 2017;389:255–65.
42. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28:iv1-iv21.
43. Yoom SM, Shaikh T, Hallman M. Therapeutic managementoptions for stage III non-small-cell lung cancer. World J Clin Oncol 2017;8:1–20.
44. Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-term results of RTOG 0617: a randomized phase 3 comparison of standard dose versus high dose conformal chemoradiation therapy +/- cetuximab for stage III NSCLC. J Clin Oncol 2020;38:706–14.
45. Antonia SA, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:1919–29
46. Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: an Update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol 2021;16:860–7.
47. Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic NSCLC: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv192-iv237.
48. Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC, et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Oncol 2018;29(suppl_1):i10-i19.
49. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017;376:629–40.
50. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017;389:917–29.
 

Artikkel on ilmunud 25.11.2021 ajakirjas Eesti Arst: https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/view/18423